בית עגנון בירושלים, ביתו של גדול הסופרים העבריים בעת החדשה וזוכה פרס נובל לספרות. כארבעים שנה חי ויצר הסופר שמואל יוסף עגנון בבית זה, וכאן נכתבו הרומנים הגדולים של הספרות העברית במאה העשרים: "סיפור פשוט", "תמול שלשום" ו"שירה" יחד עם  עשרות סיפורים אשר עדיין מסעירים את דמיונם של קוראים רבים בעולם כולו.
בית עגנון שוכן בשכונת תלפיות, אשר גדלה והתרחבה ברבות השנים, וכיום היא נקראת "ארנונה", על שם נחל ארנון הנשקף ממזרח. שכונת תלפיות נוסדה בשנות ה-20 של המאה הקודמת כשכונת גנים. השם "תלפיות" לקוח מן הפסוק בשיר השירים "כמגדל דוד צווארך,בנוי לתלפיות". אכן, השכונה ניצבת על רכס רם ונישא, ממנו ניתן היה בעבר לצפות אל חומות העיר העתיקה, שער יפו ומגדל דוד.
כפי שהוא כותב בסיפור "הסימן", זוהי גם אחת הסיבות לכך שעגנון בחר דווקא בתלפיות כמקום מגוריו:

"...בניתי לי בית ונטעתי לי גן. במקום זה שביקש האויב לגרשנו ממנו בניתי את ביתי,כנגד מקום המקדש בניתיו,כדי להעלות על לבי תמיד את בית מחמדנו החרב..."
בית עגנון, אשר נבנה בשנת 1931, תוכנן על ידי האדריכל פריץ קורנברג, שהיה גם "השכן ממול". קורנברג, אדריכל יליד גרמניה , תכנן את הבית כגרסה צנועה ומאופקת של הסגנון הבינלאומי, או "הבאוהאוס", האופייני לשנות השלושים של המאה הקודמת.
הבית, מלבני למראה, בנוי בקווים נקיים וישרים ומצופה טיח בהיר הוא בין הנציגים הבודדים של אדריכלות זאת בירושלים. בשונה מרוב בתי העיר, לא נבנה הבית באבן, שכן,  החוק המנדטורי המחייב זאת לא חל אז על שכונת תלפיות המנותקת מן העיר.
חלונות הבית הצרים והמסורגים ברזל, נראים כחרכי ירי ומשווים לבית מראה מבצרי, ולא במקרה - שנתיים קודם לבניית הבית התרחשו בירושלים מאורעות תרפ"ט (1929), במהלכן סבלה שכונת תלפיות מהתקפות חוזרות ונשנות של הפורעים תושבי הכפרים הערביים הסמוכים. נזק רב נגרם לרכוש ולנפש. בתי השכונה הועלו באש תוך שהתושבים נמלטים על נפשם, ביתו השכור של עגנון נפרץ ונשדד וספרייתו הושחתה כליל. אין ספק שרישומי הפרעות ניכרים בתכנונו של קורנברג, אשר ניסה לטעת בלבם של דרי הבית תחושת ביטחון והגנה.
בזמן בנייתו, היה בית עגנון הבית המזרחי ביותר בשכונה, הפונה אל נופי מדבר יהודה וים המלח. קורנברג תכנן את חזית הבית המקורית ובה דלת הכניסה והמרפסת כשהיא פונה  מזרחה, לכיוון הנוף. מאז השתנתה תלפיות לבלי הכר ובתי המגורים הגבוהים שנבנו סביב הבית מאפשרים אך בקושי רב מבט צר אל עבר נופי מדבר יהודה.
עגנון אהב מאוד את שכונת תלפיות ואת נופיה,ואף כתב עליה ברבים מסיפוריו:

"עד שלא נבנתה תלפיות היה מלך הרוחות מושל שם בכל הארץ, וכל שריו ועבדיו רוחות עזים וקשים יושבים שם בהר ובעמק בגבעה ובגיא ועושים כל מה שלבם חפץ, כאילו להם בלבד נתנה ארץ. פעם אחת נזדמנתי לשם, ראיתי שהמקום נאה והאויר צח והרקיע תכלת טהורה והארץ רחבת ידים, טיילתי לי להנאתי..."

עם זאת, את ביתו שלו לא חיבב עגנון במיוחד. הוא התלונן לא מעט על הבית החשוך, חלונותיו הצרים וגם על הצבעים בהם בחר קורנברג לצבוע את הקירות... כך כתב לאשתו אסתר, במכתב משנת 1931:

אסתרליין יקירתי,
אי"ה מחר בערב שבת נחמו אסע לירושלים ואתחיל לסדר את הספרים ואת הבית. מקוה אני שאת לא תצטרכי להטריח הרבה בסידור הבית. ודאי כתב לך ברין שקורנברג צבע את הבית בצבע נורא ומגוחך. כנראה נצטרך חצי שנה להתבייש בפנינו ובפני האורחים מחמת צבע הבית, אבל להצטער לא
כדאי..."

למרות זאת, בביתו זה ידע סוף סוף, לאחר תלאות ונדודים, שנים ארוכות של שקט, שלווה ויצירה. בספור "מאויב לאוהב", כותב עגנון על ביתו:

"לא אשבח את ביתי , כי קטן הוא ולא אתבייש בו בשביל שיש גדולים וטובים ממנו. ביתי קטן אבל מקום יש בביתי לאדם שכמותי שאינו מבקש גדולות..."|

בעוד קומת הכניסה של הבית שירתה את המשפחה, הוקדשה הקומה העליונה לעבודת הכתיבה של עגנון.לכאן לא הורשו הילדים לעלות בשעה שאביהם כתב או למד, והם הוצרכו לשמור על השקט בבית כולו.
בחדר העבודה של עגנון שוכנת ספרייתו הנדירה והמרשימה, על אלפי הספרים שבה: סידורי תפילה, ספרי פיוטים, מוסר, קבלה וחסידות, ספרות שו"ת, מדרש ואגדה ותולדות עם ישראל - לצד ספרות יפה בת זמננו. בספרייתו של עגנון ספרים מסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20 לצד ספרים עתיקים ונדירים מן המאות ה-16 וה-17.
עגנון נהג לכתוב בעמידה, בהישענו אל עמוד הכתיבה הניצב ליד החלון. הרגל זה רכש בודאי בשנות לימודיו הרבות בבתי המדרש.
לאחר מותו של עגנון בשנת 1970, יזם מרדכי איש שלום, ראש העיר ירושלים בשנים 1959-1956, את פתיחתו של הבית לקהל הרחב כמרכז המוקדש לספרות עגנון ולסיפור חייו. בתחילת שנות השמונים נערכו בבית שינויים על מנת להתאימו לתפקידו החדש, במסגרתם הוסרו חדרי השינה המקוריים, המטבח וחדר האוכל של המשפחה, אשר הוסבו לשמש כאולם הרצאות וכינוסים.
במשך השנים התקיימו בבית ערבי ספרות ותרבות והוא אירח מבקרים רבים מן הארץ והעולם.
בשנת 2006 יזמה עמותת בית עגנון בירושלים פרויקט שימור ושיקום בבית שהלך והתיישן עד שנשקפה סכנה אמיתית להמשך קיומו. פרויקט השימור הסתיים עם פתיחתו המחודשת של הבית בחודש טבת תשס"ט, ינואר 2009.